對中藥創新發展的思考

姚新生院士   暨南大學藥學院名譽院長

2012-04-07 | 台灣 | 類 : , , ,  | 籤 : 

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文章節錄自姚院士2月份到理工大學應用生物及化學科技學系的講座。

中藥創新發展的兩個戰略任務

中藥的創新發展有兩個重要的方向,兩者相輔相承,密不可分:一是在傳統的用藥基礎上自主創新研究開發出「創新中藥」及「現代藥物」;二是闡明中藥的科學內涵,提高中藥產品的質量,使中藥產品符合作為現代藥物必須具備的「安全、有效、穩定、可控」的質量要求,這樣才可讓中藥走出國門,走向世界。

中藥的自主創新研究的重點

藥物的研發一般是按以下的程序進行:

找出合適的候選先導化合物是發現階段的最重要任務,亦是創新藥物研究的基礎。候選先導化合物的發現,是情報訊息和活性篩選互相結合,經過反覆循環,不斷深入研究,才可選定開發對象,然後再經一定的過程,才可進行有關的臨床研究,生產銷售。

只有具有新穎性、創造性和實用性的化合物才可能申請專利,通過嚴格審查才可能獲得知識產權,並在此基礎上研究開發出創新藥物。沒有智慧財產權的所謂“新藥”是不可能做強、做大的。

中藥是我國特有的藥物資源,並經過千百年的臨床應用實踐。從中入手,通過活性篩選找出具有活性的化合物,是在中國自主研究創新藥物的一條重要途徑,亦是中藥創新的一個重點發展方向。

發現活性化合物的關鍵

1)  建立起良好的活性篩選體系

要發現活性化合物,一是要有良好的活性篩選體系。傳統的活性篩選評價方法是採用整體動物(如:大鼠、小鼠、狗等),或離體器官,如心臟,甚至是組織去做有關的效用評估。近年來,由於分子生物學的發展,細胞、基因、功能蛋白質等亦被廣泛使用在活性篩選上。最近,果蠅、斑馬魚、線蟲等模式動物開始得到廣泛的應用。總之,我們應該在生命科學的成就基礎上研究建立一些自主創新的活性篩選系統,這是成功發現活性化合物的關鍵之一。

2)  建立一個適於篩選的中藥分離餾分樣品庫

另外一個關鍵是要建立一個適於篩選的中藥分離餾分樣品庫。總所周知,中藥是由多成分組成的複雜體系。對中藥提取物直接進行活性篩選,常因成分之間的相互干擾出現假陽性或者假陰性;一些微量活性成分也因其它成分的掩蓋而無從識別。但是,若經過幾步有序分離,將中藥提取物拆分成十幾個餾分,分離過程中並不隨意丟棄任何成分。則所含化學成分將按照“物以類聚,人以群分”的原則逐步分流到不同的餾分中去。隨後將分離餾分送去進行活性篩選將可大大提高篩選結果的可靠性。在此基礎上進行活性成分的追蹤分離,應可有望分離得到活性化合物。如果採用多靶標、高通量高內涵方式進行活性篩選與追蹤,不僅可能分離得到作用於不同靶標、反映該中藥傳統功效的多種類型活性化合物,還可能會有超越傳統認識的新的發現。

從活性化合物到藥物先導化合物還有一段距離,還要進行成藥性研究、毒性研究乃至結構修飾等等。這是一個漫長的過程,需要生物學、化學等不同學科的結合,並不是個人或單一學科的研究就能成功的。

3)  政府的支持和高等院校的配合

醫藥產業從發現藥物先導化合物到進行臨床前研究、臨床研究、生產、銷售,是個又長又粗的產業鏈,但關鍵是“藥物先導化合物的發現”階段。過去,政府對其工作的艱辛與困難缺乏瞭解,投入不夠。最近已有改變。從2008起,在國家973項目中專列「具有創新藥物前景的生物活性成份研究」。目的就是從中國特有的資源入手,包括動物、植物、微生物、海洋生物等等,去尋找及發現有成為創新藥物前景的生物活性物質,為自主創新藥物研究奠定堅實的基礎。

姚院土認為高等院校應當重點在發現先導化合物上下功夫,成為“知識創新”或“源創新”的主力軍。產品的研究開發工作則要充分發揮企業的主體作用。政府要引導高校和企業,通過產學研結合,共同推進醫藥產業的進步。

中藥及天然藥物的新藥例子

近年,由全世界推出的小分子藥物新化學實體中,有63%可追溯至天然產物,而且在某些疾病的治療藥物中佔有很高的比例,如抗腫瘤(65%)、抗感染(78%)。在中國,天然藥物主要是指中藥或其他民族藥物,從中研發出的新藥約40多種,如從青蒿中找出青蒿素、麻黃中的麻黃素、罌粟中的嗎啡及其他生物鹼、紫杉中的紫杉醇等,這些創新藥物具有療效確切、副作用小的特點,並得到廣泛的臨床應用。而產品的例子有「丹參多酚酸鹽」(由丹參提取的有效成分做成的治療心血管病新藥,2010年的年銷售額達5億人民幣)、「雷騰舒」(由雷公藤提取的有效成分做成的治療類風濕關節炎新藥,已進入I期臨床測試) 等。

中藥現代化和國際化的重點

中藥的創新發展除要自主創新研發「創新中藥」與現代藥物外,闡明目前正在使用的中藥產品的科學內涵亦非常重要。要通過現代科學研究,揭示它們的功效物質基礎及其作用機理,採取有效措施真正提高產品的品質,保證中藥產品也能符合「安全、有效、穩定、可控」的基本要求,這樣才可以令中藥趨向現代化、規範化和國際化的發展。中藥產品才可能走出國門,走向世界。當中的核心工作就是用現代科學方法闡明中藥防治疾病的作用物質基礎和作用機理。

現代藥物質量監控的基本原則

近年,與中藥相關的不良反應報導日益增多,以注射劑的問題最為突出,並引發了公眾對中藥產品的信任危機。因此,在中藥的科研上必須加強,並透過建立中藥產品的安全性、有效性、穩定性的標準,對中藥的產品的生產過程(原料、中間體、成品)進行全面的系統監控和建立監督體系,才可使中藥的產品質量得以保障,達致安全、有效、穩定和可控的要求。

闡明中藥產品中功效相關活性成分

(藥效成份)的新思路

與民間藥、民族藥不同,中藥歷來組方用藥,號稱“方劑”。其治療作用可能是通過多種活性成份在不同層次對同一靶點或多個靶點進行調節產生的綜合作用。猶如麻黃素不等於中藥麻黃,青蒿素不等於中藥青蒿一樣,只採用單一活性篩選體系追蹤分離得到的活性物質可以說明中藥產品的部分功效,但難以說明其全面的功效。

我們建議在著手研究複方中藥有效物質時,首先要根據現代循證醫學(EBM)原則,採用“雙盲對照、隨機分組及多中心觀察”方法進行臨床試驗,確認該種中藥產品的有效性;隨後選擇與臨床效果平行、國際公認的動物模型或者體外活性篩選評價體系,通過體外及體內測試,確認方劑提取物整體及活性部位的活性(所用原料均需進行嚴格的鑑定,確保真實無誤)。在此基礎上才可以展開其基礎研究,以便

揭示中藥科學內涵需要研究的基本內容。

姚院士認為,中藥產品、特別是複方製劑,要揭示其科學內涵,可以從以下幾方面入手

1)  揭示其防治疾病的作用機理(作用靶標)以及與功效相關的作用物質基礎(活性成分/群);

2)  在對活性成分/群作用特點進行比較研究基礎上,探討各組成中藥對複方的貢獻,選定用於含量測定的指標成分/群;

3)  在探討指標成分量—效關係基礎上,制定其含量標準,確保產品的有效性;

4)  如臨床及研究過程中發現有毒副作用/不良反應,則需查明相關的毒副作用/不良反應成分/群,探討它們的量—毒關係,制定其含量限度,確保產品的安全性;

5)  在對多批安全、有效產品(同一廠家或不同廠家同一產品)的化學指紋圖譜相似度考察基礎上,制定適宜的相似度波動範圍,確保產品的穩定、可控;

總結

採用現代科學、特別是化學—生物學結合的方法闡明中藥防治疾病的作用物質基礎與作用機理,推進中藥現代化與國際化進程是我國醫藥學界的共同戰略任務。研究方法仍要堅持貫徹“百花齊放、百家爭鳴”的方針,不要、也不可能用一種模式統帥一切;只能讓實踐來回答,讓歷史來做結論。

對傳統醫學,肯定一切、否定一切的態度都是錯誤的。完全持否定態度的人不能說沒有,但絕非多數。多數人是希望傳統醫學也要與時俱進,不能總是停止在一個水平上。只有逐步闡明中藥科學內涵,才能規範化、標準化,才能保障人民健康,才可能逐步走出國門,走向世界,為全人類做出更大的貢獻!

2012年4月27日

原載《大公報 中醫藥新天地》 2012-04-27

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